ترجمه فارسی مقاله رمزگشایی بیومارکرهای پروتئینی علّی در بیماری آلزایمر: ادغام یک روش جدید تصادفی سازی مندلی قوی برای تجزیه و تحلیل داده های پروتئومیکس و AlphaFold3 برای پیش بینی تغییرات ساختاری سه بعدی

چکیده

Hidden confounding bias is a major threat in identifying causal protein biomarkers for Alzheimer’s disease in non-randomized studies. Mendelian randomization (MR) framework holds the promise of removing such hidden confounding bias by leveraging protein quantitative trait loci (pQTLs) as instrumental variables (IVs) for establishing causal relationships. However, some pQTLs might violate core IV assumptions, leading to biased causal inference and misleading scientific conclusions. To address this urgent challenge, we propose a novel MR method called MR-SPI that first Selects valid pQTL IVs under the Anna Karenina Principle and then performs valid Post-selection Inference that is robust to possible pQTL selection error. We further develop a computationally efficient pipeline by integrating MR-SPI and AlphaFold3 to automatically identify causal protein biomarkers and predict protein 3D structural alterations. We apply this pipeline to analyze genome-wide summary statistics for 912 plasma proteins in 54,306 participants from UK Biobank and for Alzheimer’s disease (AD) in 455,258 samples. We identified seven proteins associated with Alzheimer’s disease – TREM2, PILRB, PILRA, EPHA1, CD33, RET, and CD55 – whose 3D structures are altered by missense genetic variations. Our findings offers novel insights into their biological roles in AD development and may aid in identifying potential drug targets.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

تعصب مخفی پنهان یک تهدید بزرگ در شناسایی نشانگرهای زیستی پروتئین علی برای بیماری آلزایمر در مطالعات غیر تصادفی است.چارچوب تصادفی Mendelian (MR) وعده از بین بردن چنین تعصب مخفی مخفی را با استفاده از پروتئین کمی ویژگی های کمی (PQTL) به عنوان متغیرهای ابزاری (IV) برای ایجاد روابط علی انجام می دهد.با این حال ، برخی از PQTL ها ممکن است فرضیات اصلی IV را نقض کنند و منجر به استنباط علّی مغرضانه و نتیجه گیری های علمی گمراه کننده شوند.برای پرداختن به این چالش فوری ، ما یک روش جدید MR به نام MR-Spi را پیشنهاد می کنیم که ابتدا PQTL IV معتبر را تحت اصل آنا کارنینا انتخاب می کند و سپس استنتاج معتبر پس از انتخاب را انجام می دهد که برای خطای انتخاب PQTL ممکن است.ما بیشتر با ادغام MR-SPI و Alphafold3 یک خط لوله محاسباتی کارآمد ایجاد می کنیم تا به طور خودکار نشانگرهای زیستی پروتئین علیت را شناسایی کرده و تغییرات ساختاری 3D پروتئین را پیش بینی کنیم.ما این خط لوله را برای تجزیه و تحلیل آمار خلاصه ژنوم برای 912 پروتئین پلاسما در 54306 شرکت کننده از Biobank انگلستان و برای بیماری آلزایمر (AD) در 455258 نمونه استفاده می کنیم.ما هفت پروتئین مرتبط با بیماری آلزایمر را شناسایی کردیم – TREM2 ، PILRB ، PILRA ، EPHA1 ، CD33 ، RET و CD55 – که ساختارهای سه بعدی آنها توسط تغییرات ژنتیکی Missense تغییر یافته است.یافته های ما بینش جدیدی در مورد نقش های بیولوژیکی آنها در توسعه AD ارائه می دهد و ممکن است در شناسایی اهداف احتمالی دارویی کمک کند.