ترجمه فارسی مقاله مکانهای صفت کمی واریانس برهمکنشهای ژن-ژن را نشان می دهد که صفات خون را تغییر می دهد

چکیده

Gene-gene (GxG) interactions play an important role in human genetics, potentially explaining part of the “missing heritability” of polygenic traits and the variable expressivity of monogenic traits. Many GxG interactions have been identified in model organisms through experimental breeding studies, but they have been difficult to identify in human populations. To address this challenge, we applied two complementary variance QTL (vQTL)-based approaches to identify GxG interactions that contribute to human blood traits and blood-related disease risk. First, we used the previously validated genome-wide scale test for each trait in ∼450,000 people in the UK Biobank and identified 4 vQTLs. Genome-wide GxG interaction testing of these vQTLs enabled discovery of novel interactions between (1) CCL24 and CCL26 for eosinophil count and plasma CCL24 and CCL26 protein levels and (2) HLA-DQA1 and HLA-DQB1 for lymphocyte count and risk of celiac disease, both of which replicated in ∼140,000 NIH All of Us and ∼70,000 Vanderbilt BioVU participants. Second, we used a biologically informed approach to search for vQTL in disease-relevant genes. This approach identified (1) a known interaction for hemoglobin between two pathogenic variants in HFE which cause hereditary hemochromatosis and alters risk of cirrhosis and (2) a novel interaction between the JAK2 46/1 haplotype and a variant on chromosome 14 which modifies platelet count, JAK2 V617F clonal hematopoiesis, and risk of polycythemia vera. This work identifies novel disease-relevant GxG interactions and demonstrates the utility of vQTL-based approaches in identifying GxG interactions relevant to human health at scale.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

فعل و انفعالات ژن (GXG) نقش مهمی در ژنتیک انسانی دارد ، و به طور بالقوه بخشی از “وراثت پذیری مفقود شده” صفات پلی ژنیک و بیان متغیر صفات یکنواخت را توضیح می دهد.بسیاری از فعل و انفعالات GXG در ارگانیسم های مدل از طریق مطالعات پرورش تجربی مشخص شده اند ، اما شناسایی آنها در جمعیت انسانی دشوار بوده است.برای پرداختن به این چالش ، ما دو روش مبتنی بر واریانس QTL (VQTL) را برای شناسایی تعامل GXG که به صفات خون انسان و خطر بیماری مربوط به خون کمک می کند ، استفاده کردیم.اول ، ما از آزمایش مقیاس ژنوم قبلاً معتبر برای هر صفت در 450،000 نفر در Biobank انگلستان استفاده کردیم و 4 VQTL را شناسایی کردیم.آزمایش تعامل GXG گسترده ژنوم از این VQTL ها ، کشف فعل و انفعالات جدید بین (1) CCL24 و CCL26 برای تعداد ائوزینوفیل و سطح پروتئین CCL24 و CCL26 و (2) HLA-DQA1 و HLA-DQB1 برای تعداد لنفوسیت ها و خطر بیماری سلیاک را فعال می کند.، هر دوی که در 140،000 پوند NIH همه ما و 70،000 پوند شرکت کنندگان Vanderbilt Biovu تکرار شده اند.دوم ، ما از یک روش بیولوژیکی آگاهانه برای جستجوی VQTL در ژن های مرتبط با بیماری استفاده کردیم.این رویکرد (1) تعامل شناخته شده برای هموگلوبین بین دو نوع بیماری زا در HFE که باعث هموکروماتوز ارثی می شود و خطر سیروز را تغییر می دهد و (2) تعامل جدید بین هاپلوتیپ JAK2 46/1 و یک نوع در کروموزوم 14 را تغییر می دهد که تعداد پلاکت ها را تغییر می دهد، JAK2 V617F هماتوپوئیس کلونال و خطر پلی سیتمی ورا.این کار تعامل GXG مرتبط با بیماری جدید را مشخص می کند و کاربرد رویکردهای مبتنی بر VQTL در شناسایی تعامل GXG مربوط به سلامت انسان در مقیاس را نشان می دهد.