ترجمه فارسی مقاله نقشه‌برداری قدرتمند اثرات ژنتیکی سیس بر بیان ژن در جمعیت‌های مختلف، ژن‌های حیاتی بیماری را نشان می‌دهد.

چکیده

While disease-associated variants identified by genome-wide association studies (GWAS) most likely regulate gene expression levels, linking variants to target genes is critical to determining the functional mechanisms of these variants. Genetic effects on gene expression have been extensively characterized by expression quantitative trait loci (eQTL) studies, yet data from non-European populations is limited. This restricts our understanding of disease to genes whose regulatory variants are common in European populations. While previous work has leveraged data from multiple populations to improve GWAS power and polygenic risk score (PRS) accuracy, multi-ancestry data has not yet been used to better estimate cis-genetic effects on gene expression. Here, we present a new method, Multi-Ancestry Gene Expression Prediction Regularized Optimization (MAGEPRO), which constructs robust genetic models of gene expression in understudied populations or cell types by fitting a regularized linear combination of eQTL summary data across diverse cohorts. In simulations, our tool generates more accurate models of gene expression than widely-used LASSO and the state-of-the-art multi-ancestry PRS method, PRS-CSx, adapted to gene expression prediction. We attribute this improvement to MAGEPRO’s ability to more accurately estimate causal eQTL effect sizes (p < 3.98 × 10-4, two-sided paired t-test). With real data, we applied MAGEPRO to 8 eQTL cohorts representing 3 ancestries (average n = 355) and consistently outperformed each of 6 competing methods in gene expression prediction tasks. Integration with GWAS summary statistics across 66 complex traits (representing 22 phenotypes and 3 ancestries) resulted in 2,331 new gene-trait associations, many of which replicate across multiple ancestries, including PHTF1 linked to white blood cell count, a gene which is overexpressed in leukemia patients. MAGEPRO also identified biologically plausible novel findings, such as PIGB, an essential component of GPI biosynthesis, associated with heart failure, which has been previously evidenced by clinical outcome data. Overall, MAGEPRO is a powerful tool to enhance inference of gene regulatory effects in underpowered datasets and has improved our understanding of population-specific and shared genetic effects on complex traits.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

در حالی که انواع مرتبط با بیماری که توسط مطالعات ارتباط گسترده ژنوم (GWAS) مشخص شده است ، به احتمال زیاد سطح بیان ژن را تنظیم می کند ، پیوند دادن انواع به ژن های هدف برای تعیین مکانیسم های عملکردی این انواع بسیار مهم است.اثرات ژنتیکی بر بیان ژن به طور گسترده با مطالعات کمی ویژگی های محلی (EQTL) مشخص شده است ، اما داده های مربوط به جمعیت غیر اروپایی محدود است.این امر درک ما از بیماری را به ژنهایی که انواع نظارتی آنها در جمعیت اروپایی متداول است ، محدود می کند.در حالی که کار قبلی داده های زیادی را از جمعیت متعدد برای بهبود دقت GWAS و نمره خطر پلی ژنیک (PRS) به دست آورده است ، داده های چند سرمایه هنوز برای برآورد بهتر اثرات CIS-Genetic بر بیان ژن استفاده نشده است.در اینجا ، ما یک روش جدید ، پیش بینی بیان ژن چندمتر را بهینه سازی منظم (MAGEPRO) ارائه می دهیم ، که با قرار دادن یک ترکیب خطی منظم از داده های خلاصه EQTL در بین گروههای متنوع ، مدل های ژنتیکی قوی بیان ژن را در جمعیت های ناشناخته یا انواع سلول ایجاد می کند.در شبیه سازی ، ابزار ما مدلهای دقیق تری از بیان ژن را نسبت به Lasso به طور گسترده استفاده می کند و روش پیشرفته PRS چند کمکی ، PRS-CSX ، سازگار با پیش بینی بیان ژن.ما این پیشرفت را به توانایی MAGEPRO در تخمین دقیق تر اندازه اثر EQTL علّی (P <3.98 × 10-4 ، آزمون t زوج دو طرفه) نسبت می دهیم.با داده های واقعی ، ما از MAGEPRO به 8 گروه EQTL استفاده کردیم که 3 اجداد (میانگین N = 355) را نشان می دهد و به طور مداوم از هر یک از 6 روش رقیب در کارهای پیش بینی بیان ژن بهتر عمل می کند.ادغام با آمار خلاصه GWAS در 66 صفت پیچیده (نمایانگر 22 فنوتیپ و 3 اجداد) منجر به 2،331 انجمن جدید ژن شاخص شد ، که بسیاری از آنها در بین اجداد متعدد ، از جمله PHTF1 مرتبط با شمارش گلبولهای سفید ، ژنی هستند که در لوسمی بیان می شودبیماران.MagePro همچنین یافته های جدید بیولوژیکی قابل قبول ، مانند PIGB ، یک مؤلفه اساسی بیوسنتز GPI ، همراه با نارسایی قلبی را شناسایی کرد ، که قبلاً توسط داده های نتیجه بالینی مشهود بود.به طور کلی ، MagePro ابزاری قدرتمند برای تقویت استنباط اثرات نظارتی ژن در مجموعه داده های تحت قدرت است و درک ما از اثرات ژنتیکی خاص و مشترک جمعیت را بر روی صفات پیچیده بهبود بخشیده است. [sc name="papertranslation"][/sc]