ترجمه فارسی مقاله معماری ژنتیکی چند متغیره چند بیماری روانپزشکی و مقاومت به انسولین

چکیده

Psychiatric disorders frequently co-occur with insulin resistance (IR)-related conditions, including obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM), and metabolic syndrome (MetS). Although pairwise genetic correlations have been observed, the shared genetics underlying this multimorbidity remains underexplored. Here, we investigate the joint genetic architecture of psychiatric-IR multimorbidity, explore tissue-specific gene expression associations, and identify potential underlying biological mechanisms and repurposable drugs. We applied genomic structural equation modeling (SEM) to genome-wide association study (GWAS) data (N=9,725–933,970) from five psychiatric disorders (attention-deficit/hyperactivity disorder, anorexia nervosa, major depressive disorder, obsessive-compulsive disorder, and schizophrenia) and three IR-related conditions (MetS, obesity, T2DM). Factor analyses revealed a 2-factor solution, where one of the factors was composed by all psychiatric disorders (excluding schizophrenia) and IR-related conditions (the Psych-IR factor), representing the shared genetics of these psychiatric and IR-conditions. This factor showed genetic correlations with the inferior temporal, lateral occipital, and total cortical brain surface areas. A multivariate GWAS of the Psych-IR factor identified 150 risk loci and 366 associated genes (128 novel). The significant gene-set associations included the insulin binding and the Notch signaling pathways, while the gene-property tissue expression implicated the cerebellum, brain cortex, and pituitary gland, particularly involving the brain during prenatal development stages. Transcriptome-wide SEM (T-SEM) assessed tissue-specific gene expression associations and identified 499 genes (191 novel), including MHC-related genes. Drug repurposing analysis using PharmOmics suggested six potential candidates, including memantine and rosiglitazone. Associated genes derived from the Psych-IR factor multivariate GWAS and T-SEM results were combined for enrichment analyses, which highlighted the involvement of the chr16p11.2 region, BDNF signaling, and lipid metabolism. The identified Psych-IR factor offers novel insights into the shared genetic and biological mechanisms underlying psychiatric-IR multimorbidity, providing a foundation for future research on precision medicine and prevention approaches.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

اختلالات روانپزشکی اغلب با شرایط مرتبط با انسولین (IR) همراه با شرایط مرتبط با چاقی ، دیابت نوع 2 (T2DM) و سندرم متابولیک (METS) همراه است.اگرچه همبستگی های ژنتیکی زوجی مشاهده شده است ، ژنتیک مشترک زمینه ساز این مولتی بادی همچنان نادیده گرفته می شود.در اینجا ، ما معماری ژنتیکی مفصل چندم همبستگی روانپزشکی-IR را بررسی می کنیم ، انجمن های بیان ژن خاص بافت را کشف می کنیم و مکانیسم های بیولوژیکی اساسی و داروهای قابل استفاده را شناسایی می کنیم.ما از مدل سازی معادلات ساختاری ژنومی (SEM) برای مطالعه ارتباط گسترده ژنوم (GWAS) استفاده کردیم (N = 9،725-933،970) از پنج اختلال روانپزشکی (اختلال کمبود توجه/بیش فعالی ، بی اشتهایی عصبی ، اختلال افسردگی اساسی ، اختلال وسواس و اجتناب ناپذیر ، اختلال وسواس و اجباری ،و اسکیزوفرنی) و سه شرط مرتبط با IR (Mets ، چاقی ، T2DM).تجزیه و تحلیل عاملی یک راه حل 2 عاملی را نشان داد ، که در آن یکی از عوامل توسط کلیه اختلالات روانپزشکی (به استثنای اسکیزوفرنی) و شرایط مرتبط با IR (عامل روانی-IR) تشکیل شده است ، که نمایانگر ژنتیک مشترک این شرایط روانپزشکی و IR است.این فاکتور همبستگی ژنتیکی با مناطق تحتانی ، محاصره جانبی ، جانبی و کل سطح مغز قشر مغز نشان داد.GWA های چند متغیره از فاکتور روانی و IR 150 مکان خطر و 366 ژن مرتبط (128 رمان) را شناسایی کرد.ارتباطات مهم ژن شامل اتصال انسولین و مسیرهای سیگنالینگ Notch بود ، در حالی که بیان بافت ژن-پیشرفته حاوی مخچه ، قشر مغز و غده هیپوفیز است ، به ویژه شامل مغز در مراحل رشد قبل از تولد.SEM گسترده رونویسی (T-SEM) ارتباط ژن های خاص بافت را ارزیابی کرد و 499 ژن (191 رمان) ، از جمله ژنهای مرتبط با MHC را شناسایی کرد.تجزیه و تحلیل مجدد مواد مخدر با استفاده از داروسازی شش نامزد بالقوه از جمله Memantine و Rosiglitazone را پیشنهاد کرد.ژنهای مرتبط حاصل از نتایج GWAS چند متغیره فاکتور Psych-IR و نتایج T-SEM برای تجزیه و تحلیل غنی سازی ترکیب شدند ، که برجسته درگیری منطقه CHR16P11.2 ، سیگنالینگ BDNF و متابولیسم لیپید بود.فاکتور روانی-IR شناسایی شده بینش جدیدی در مورد مکانیسم های ژنتیکی و بیولوژیکی مشترک زمینه ساز چندرسانه ای روانپزشکی-IR ارائه می دهد و پایه و اساس تحقیقات آینده در زمینه پزشکی دقیق و رویکردهای پیشگیری را فراهم می کند.