ترجمه فارسی مقاله مهار کننده مولکول کوچک 3PO تعدیل کننده متابولیسم نوتروفیل، تولید ROS و انتشار NET است.

چکیده

Neutrophils are key effector leukocytes of the innate immune system and play a pivotal role in defending the host against microbial infections. Recent studies have identified a crucial link between glycolysis and neutrophil cellular functions. Using human neutrophils, we have investigated the intricate relationship between glycolysis, extracellular glucose availability, and the enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3), in the regulation of reactive oxygen species (ROS) and neutrophil extracellular trap (NET) production. We have identified that PFKFB3 is elevated in rheumatoid arthritis (RA) neutrophils and that the small molecule PFKFB3 inhibitor 3PO is a key regulator of neutrophil ROS and NET production. 3PO blocked the production of ROS and NETs in a dose-dependent manner in both RA and healthy (HC) neutrophils (p<0.01), and RA neutrophils were more sensitive to lower concentrations of 3PO. Bacterial killing was only partially inhibited by 3PO, and the proportion of live neutrophils after 24h incubation was unchanged. Using NMR metabolomics, we identified that 3PO increases the concentration of lactate, phenylalanine and L-glutamine in neutrophils, as well as significantly decreasing intracellular glutathione (adj. p-value<0.05). We also demonstrated that RA neutrophils produce ROS and NETs in culture conditions which mimic the low glucose environments encountered in RA synovial joints. Our results also suggest 3PO may have molecular targets beyond PFKFB3. By dissecting the intricate interplay between metabolism and neutrophil effector functions, this study advances the understanding of the molecular mechanisms governing pro-inflammatory neutrophil responses and identifies 3PO as a potential therapeutic for conditions characterized by dysregulated neutrophil activation.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

نوتروفیل ها لکوسیت های کلیدی سیستم ایمنی ذاتی هستند و نقش مهمی در دفاع از میزبان در برابر عفونت های میکروبی دارند.مطالعات اخیر ارتباط اساسی بین گلیکولیز و عملکردهای سلولی نوتروفیل را مشخص کرده اند.با استفاده از نوتروفیل های انسانی ، ما رابطه پیچیده بین گلیکولیز ، در دسترس بودن گلوکز خارج سلولی ، و آنزیم 6-فسفوفروکتو-2-کیناز/فروکتوز-2،6-بیس فسفاتاز 3 (PFKFB3) ، در تنظیم گونه های واکنش پذیر اکسیژن (ROS) بررسی کرده ایم.و تولید تله خارج سلولی نوتروفیل (NET).ما مشخص کرده ایم که PFKFB3 در نوتروفیل های آرتریت روماتوئید (RA) بالا می رود و مهار کننده PFKFB3 مولکول کوچک 3PO یک تنظیم کننده کلیدی Neutrophil ROS و تولید خالص است.3PO تولید ROS و NET را به صورت وابسته به دوز در هر دو نوتروفیل RA و سالم (HC) مسدود کرد (P <0.01) ، و نوتروفیل های RA نسبت به غلظت پایین 3PO حساس تر بودند.کشتار باکتریایی فقط توسط 3PO تا حدی مهار شد ، و نسبت نوتروفیل های زنده پس از جوجه کشی 24 ساعته بدون تغییر بود.با استفاده از متابولومیک NMR ، ما مشخص کردیم که 3PO غلظت لاکتات ، فنیل آلانین و L- گلوتامین را در نوتروفیل ها و همچنین کاهش قابل توجهی گلوتاتیون داخل سلولی افزایش می دهد (Adj. P-Value <0.05).ما همچنین نشان دادیم که نوتروفیل های RA در شرایط کشت ROS و NET تولید می کنند که از محیط های کم گلوکز که در اتصالات سینوویال RA روبرو می شوند ، تقلید می کنند.نتایج ما همچنین نشان می دهد 3PO ممکن است دارای اهداف مولکولی فراتر از PFKFB3 باشد.این مطالعه با جدا کردن تعامل پیچیده بین متابولیسم و ​​توابع مؤثر نوتروفیل ، درک مکانیسم های مولکولی حاکم بر پاسخهای نوتروفیل ضد التهابی را پیش می برد و 3PO را به عنوان یک درمانی بالقوه برای شرایطی که با فعال سازی نوتروفیل تنظیم می شود ، شناسایی می کند. [sc name="papertranslation"][/sc]