ترجمه فارسی مقاله یک فنوتیپ جهش‌یافته ژرمینال مادر در خانواده‌ای مبتلا به سرطان کولورکتال ارثی

چکیده

Variation in DNA repair genes can increase cancer risk by elevating the rate of oncogenic mutation. Defects in one such gene, MUTYH, are known to elevate the incidence of colorectal cancer in a recessive Mendelian manner. Recent evidence has also linked MUTYH to a mutator phenotype affecting normal somatic cells as well as the female germline. Here, we use whole genome sequencing to measure germline de novo mutation rates in a large extended family containing both mothers and fathers who are affected by pathogenic MUTYH variation. By developing novel methodology that uses siblings as “surrogate parents” to identify de novo mutations, we were able to include mutation data from several children whose parents were unavailable for sequencing. In the children of mothers affected by the pathogenic MUTYH genotype p.Y179C/V234M, we identify an elevation of the C>A mutation rate that is weaker than mutator effects previously reported to be caused by other pathogenic MUTYH genotypes, suggesting that mutation rates in normal tissues may be useful for classifying cancer-associated variation along a continuum of severity. Surprisingly, we detect no significant elevation of the C>A mutation rate in children born to a father with the same MUTYH genotype, and we similarly find that the mutator effect of the mouse homolog Mutyh appears to be localized to embryonic development, not the spermatocytes. Our results suggest that maternal MUTYH variants can cause germline mutations by attenuating the repair of oxidative DNA damage in the early embryo.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

تغییر در ژنهای ترمیم DNA با افزایش میزان جهش انکوژنیک می تواند خطر سرطان را افزایش دهد.نقص در یک چنین ژن ، mutyh ، شناخته شده است که بروز سرطان کولورکتال را به روشی مغلوب مندلیایی بالا می برد.شواهد اخیر همچنین MUTYH را به یک فنوتیپ جهش یافته مؤثر بر سلولهای سوماتیک طبیعی و همچنین جوانه زن پیوند داده است.در اینجا ، ما از توالی ژنوم کامل برای اندازه گیری میزان جهش ژرملین de novo در یک خانواده گسترده گسترده حاوی مادران و پدرانی که تحت تأثیر تنوع mutyh بیماری زا قرار دارند استفاده می کنیم.ما با توسعه روش جدید که از خواهران و برادران به عنوان “والدین جانشین” برای شناسایی جهش های de novo استفاده می کند ، ما توانستیم داده های جهش را از چندین کودک که والدین آنها برای توالی در دسترس نبودند ، درج کنیم.در فرزندان مادران تحت تأثیر ژنوتیپ پاتوژن P.Y179C/V234M ، ما افزایش میزان جهش C> A را که ضعیف تر از اثرات جهش دهنده است که قبلاً توسط سایر ژنوتیپ های پاتوژن ایجاد شده است ، نشان می دهیم ، نشان می دهد که میزان جهش دربافتهای طبیعی ممکن است برای طبقه بندی تغییرات مرتبط با سرطان در طول یک پیوستگی شدت مفید باشد.با کمال تعجب ، ما هیچ ارتفاع قابل توجهی از میزان جهش C> A را در کودکان متولد شده برای پدر با همان ژنوتیپ mutyh تشخیص نمی دهیم ، و به طور مشابه می یابیم که اثر جهش یافته همولوگ موش به نظر می رسد برای رشد جنینی بومی سازی می شود ، نه اسپرماتوسیت هابشرنتایج ما نشان می دهد که انواع MUTYH مادر می تواند با ضعف ترمیم آسیب DNA اکسیداتیو در جنین اولیه باعث جهش ژرمن شود.