ترجمه فارسی مقاله عوامل تعیین کننده پیشرفت بالینی، فعالیت بدنی و نیازهای درمانی در بیماری پارکینسون ترانویسی و تصویربرداری عصبی چندوجهی بیمار محور

چکیده

Parkinson’s disease is a complex and multifactorial disorder, but how its biological and clinical complexity emerge from molecular to macroscopic brain interactions remains poorly understood. Here, we use a personalized multiscale generative brain model to characterize direct spatiotemporal links between genes and multimodal neuroimaging-derived biological factors in PD. We identified a set of genes modulating PD-associated longitudinal changes in dopamine transporter level, neuronal activity, dendrite density and tissue atrophy. Inter-individual heterogeneity in the gene-mediated biological mechanisms is associated with five distinct configurations of PD motor and non-motor symptoms. Although characterized by distinctive biological pathways, all the symptom configurations are associated with cell cycle processes. Notably, the protein-protein interaction networks underlying these configurations revealed distinct hub genes including MYC, CCNA2, CCDK1, SRC, STAT3 and PSMD4. We also uncovered the biological mechanisms associated with physical activities performance in PD, and observed that leisure and work activities are principally related to neurotypical cholesterol homeostasis and inflammatory response processes, respectively. Finally, patient-tailored in silico gene perturbations revealed a set of putative disease-modifying drugs with potential to effectively treat PD, most of which are associated with dopamine reuptake and anti-inflammation. Our study constitutes the first self-contained multiscale approach providing comprehensive insights into the complex multifactorial pathogenesis of PD, unravelling key biological modulators of physical and clinical deterioration, and serving as a blueprint for optimum drug selection at personalized level.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

بیماری پارکینسون یک اختلال پیچیده و چند عاملی است ، اما چگونگی ظهور پیچیدگی بیولوژیکی و بالینی آن از تعامل مولکولی تا ماکروسکوپی مغز ضعیف است.در اینجا ، ما از یک مدل مغز مولد چندکاره شخصی برای توصیف پیوندهای مکانی مکانی مکانی بین ژن ها و عوامل بیولوژیکی مشتق از عصبی چند مدلی در PD استفاده می کنیم.ما مجموعه ای از ژنهای تعدیل کننده تغییرات طولی مرتبط با PD در سطح حمل و نقل دوپامین ، فعالیت عصبی ، چگالی دندریت و آتروفی بافت را شناسایی کردیم.ناهمگونی بین فردی در مکانیسم های بیولوژیکی با واسطه ژن با پنج تنظیم مجزا از علائم حرکتی PD و غیر حرکتی همراه است.اگرچه با مسیرهای بیولوژیکی متمایز مشخص می شود ، تمام تنظیمات علائم با فرآیندهای چرخه سلولی همراه است.نکته قابل توجه ، شبکه های تعامل پروتئین پروتئین که در زیر این تنظیمات وجود دارد ، ژنهای توپی مجزا از جمله MYC ، CCNA2 ، CCDK1 ، SRC ، STAT3 و PSMD4 را نشان داد.ما همچنین از مکانیسم های بیولوژیکی مرتبط با عملکرد فعالیتهای بدنی در PD پرده برداشتیم و مشاهده کردیم که اوقات فراغت و فعالیت های کاری به ترتیب با هموستاز کلسترول عصبی و فرآیندهای پاسخ التهابی مرتبط است.سرانجام ، متناسب با بیمار در آشفتگی های ژن سیلیکو مجموعه ای از داروهای اصلاح کننده بیماری قلمداد را با پتانسیل برای درمان مؤثر PD نشان داد ، که بیشتر آنها با بازگرداندن دوپامین و ضد التهاب همراه است.مطالعه ما اولین رویکرد چند طبقه خود را ارائه می دهد که بینش های کاملی در مورد پاتوژنز پیچیده چند عاملی PD ، کشف کردن تعدیل کننده های کلیدی بیولوژیکی بدتر شدن جسمی و بالینی و خدمت به عنوان یک طرح برای انتخاب بهینه دارو در سطح شخصی ارائه می دهد.