در عصر حاضر، مدل‌های یادگیری ماشین به طور فزاینده‌ای در کشف داروهای جدید مورد استفاده قرار می‌گیرند. یکی از روش‌های رایج در این زمینه، نمایش مولکول‌ها به صورت توالی‌هایی است که به سادگی قابل دسترس، ساده و اطلاعاتی هستند. این مدل‌های مبتنی بر توالی، اغلب توالی‌های مولکولی را به قطعات کوچکتری تقسیم می‌کنند که به آن‌ها “واژه‌های شیمیایی” گفته می‌شود (مشابه واژه‌هایی که جملات را در زبان‌های انسانی تشکیل می‌دهند). سپس، از تکنیک‌های پیشرفته پردازش زبان طبیعی (NLP) برای وظایفی مانند طراحی دارو از ابتدا (de novo)، پیش‌بینی ویژگی‌ها و پیش‌بینی میزان اتصال استفاده می‌کنند.

با این حال، ویژگی‌های شیمیایی و اهمیت این بلوک‌های سازنده، یعنی همان واژه‌های شیمیایی، تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است. مقاله حاضر به بررسی واژگان شیمیایی تولید شده توسط الگوریتم‌های محبوب توکن‌سازی زیرواژه، از جمله کدگذاری جفت بایت (Byte Pair Encoding – BPE)، WordPiece و Unigram می‌پردازد و سعی دارد واژه‌های شیمیایی کلیدی مرتبط با اتصال پروتئین-لیگاند را شناسایی کند.

این مقاله توسط Asu Büşra Temizer، Gökçe Uludoğan، Rıza Özçelik، Taha Koulani، Elif Ozkirimli، Kutlu O. Ulgen، Nilgün Karalı و Arzucan Özgür نوشته شده است. این محققان در زمینه‌های بیوانفورماتیک، شیمی محاسباتی و یادگیری ماشین فعالیت دارند و تخصص آن‌ها در تلفیق این حوزه‌ها برای کشف داروهای جدید است. تحقیقات قبلی این گروه نشان داده است که مدل‌های مبتنی بر توالی می‌توانند به طور موثری در پیش‌بینی خواص مولکولی و شناسایی کاندیداهای دارویی امیدوارکننده عمل کنند.

چکیده مقاله به این شرح است: مدل‌های یادگیری ماشین کاربردهای موفقیت‌آمیز متعددی در کشف محاسباتی دارو پیدا کرده‌اند. بسیاری از این مدل‌ها مولکول‌ها را به صورت توالی‌هایی نمایش می‌دهند، زیرا توالی‌های مولکولی به آسانی در دسترس، ساده و آموزنده هستند. مدل‌های مبتنی بر توالی اغلب توالی‌های مولکولی را به قطعاتی به نام واژه‌های شیمیایی تقسیم می‌کنند (مشابه واژه‌هایی که جملات را در زبان‌های انسانی تشکیل می‌دهند) و سپس از تکنیک‌های پیشرفته پردازش زبان طبیعی برای وظایفی مانند طراحی داروی de novo، پیش‌بینی خواص و پیش‌بینی میل ترکیبی استفاده می‌کنند. با این حال، ویژگی‌ها و اهمیت شیمیایی این بلوک‌های سازنده، واژه‌های شیمیایی، هنوز کشف نشده است. هدف این مطالعه بررسی واژگان شیمیایی تولید شده توسط الگوریتم‌های محبوب توکن‌سازی زیرواژه، یعنی کدگذاری جفت بایت (BPE)، WordPiece و Unigram، و شناسایی واژه‌های شیمیایی کلیدی مرتبط با اتصال پروتئین-لیگاند است.

برای این منظور، یک خط لوله الهام گرفته از زبان ایجاد می‌کنیم که لیگاند‌های با میل ترکیبی بالا از اهداف پروتئینی را به عنوان سند در نظر می‌گیرد و واژه‌های شیمیایی کلیدی تشکیل دهنده آن لیگاند‌ها را بر اساس وزن‌دهی tf-idf انتخاب می‌کند. علاوه بر این، مطالعات موردی را روی تعدادی از خانواده‌های پروتئینی انجام می‌دهیم تا تأثیر واژه‌های شیمیایی کلیدی بر اتصال را تجزیه و تحلیل کنیم. از طریق تجزیه و تحلیل خود، دریافتیم که این واژه‌های شیمیایی کلیدی مختص اهداف پروتئینی هستند و با فارماکوفورها و گروه‌های عاملی شناخته شده مطابقت دارند. یافته‌های ما به روشن شدن شیمی گرفته شده توسط واژه‌های شیمیایی و توسط مدل‌های یادگیری ماشین برای کشف دارو به طور کلی کمک خواهد کرد.

به طور خلاصه، این مقاله یک رویکرد نوین برای شناسایی بخش‌های مهم مولکولی در فرآیند اتصال دارو به پروتئین ارائه می‌دهد. با استفاده از تکنیک‌های پردازش زبان طبیعی و داده‌های اتصال پروتئین-لیگاند، محققان توانسته‌اند واژه‌های شیمیایی کلیدی را شناسایی کنند که نقش مهمی در اتصال دارو به هدف خود ایفا می‌کنند.

روش‌شناسی این تحقیق شامل چندین مرحله کلیدی است:

• جمع‌آوری داده: ابتدا، داده‌های مربوط به ساختار مولکولی لیگاندها (به صورت SMILES) و میزان اتصال آن‌ها به پروتئین‌های مختلف جمع‌آوری شد. SMILES یک نمایش رشته‌ای از ساختار مولکولی است که به راحتی قابل پردازش توسط کامپیوتر است. به عنوان مثال، SMILES برای مولکول اتانول به صورت “CCO” نمایش داده می‌شود.
• توکن‌سازی SMILES: سپس، از سه الگوریتم توکن‌سازی زیرواژه (BPE، WordPiece و Unigram) برای تقسیم رشته‌های SMILES به واژه‌های شیمیایی استفاده شد. این الگوریتم‌ها سعی می‌کنند واژگان کوچکی از زیررشته‌ها را ایجاد کنند که به طور مکرر در مجموعه داده‌ها ظاهر می‌شوند. به عنوان مثال، الگوریتم BPE ممکن است رشته “CC” را به عنوان یک واژه شیمیایی در نظر بگیرد، زیرا در بسیاری از مولکول‌های آلی وجود دارد.
• تعیین وزن tf-idf: برای هر پروتئین، لیگاند‌های با میل ترکیبی بالا به عنوان یک “سند” در نظر گرفته شدند. سپس، از وزن‌دهی tf-idf (Term Frequency-Inverse Document Frequency) برای تعیین اهمیت هر واژه شیمیایی در هر سند استفاده شد. واژه‌هایی که به طور مکرر در لیگاند‌های یک پروتئین خاص ظاهر می‌شوند و در عین حال در لیگاند‌های پروتئین‌های دیگر کمتر دیده می‌شوند، وزن tf-idf بالاتری دریافت می‌کنند.
• مطالعات موردی: در نهایت، مطالعات موردی بر روی تعدادی از خانواده‌های پروتئینی انجام شد تا تأثیر واژه‌های شیمیایی کلیدی بر اتصال بررسی شود. محققان به دنبال الگوهایی بودند که نشان دهنده ارتباط بین واژه‌های شیمیایی خاص و میل ترکیبی لیگاندها به پروتئین‌های خاص باشد.

استفاده از رویکرد tf-idf که معمولاً در پردازش زبان طبیعی برای تعیین اهمیت کلمات در یک سند استفاده می‌شود، یک ایده نوآورانه در این تحقیق است. این رویکرد به محققان کمک می‌کند تا واژه‌های شیمیایی کلیدی را شناسایی کنند که نقش مهمی در اتصال لیگاندها به پروتئین‌های خاص ایفا می‌کنند.

یافته‌های کلیدی این تحقیق عبارتند از:

• ویژگی هدف‌مند واژه‌های شیمیایی کلیدی: واژه‌های شیمیایی کلیدی شناسایی شده، مختص اهداف پروتئینی خاص هستند. این بدان معناست که واژه‌های شیمیایی که برای اتصال به یک پروتئین خاص مهم هستند، ممکن است برای اتصال به پروتئین‌های دیگر اهمیت چندانی نداشته باشند.
• مطابقت با فارماکوفورها و گروه‌های عاملی شناخته شده: واژه‌های شیمیایی کلیدی شناسایی شده، با فارماکوفورها و گروه‌های عاملی شناخته شده مطابقت دارند. فارماکوفورها الگوهای سه بعدی از ویژگی‌های مولکولی هستند که برای اتصال به یک هدف بیولوژیکی ضروری هستند. به عنوان مثال، یک فارماکوفور ممکن است شامل یک گروه دهنده پیوند هیدروژنی، یک گروه پذیرنده پیوند هیدروژنی و یک حلقه آروماتیک باشد.
• ارائه بینش در مورد شیمی ضبط شده توسط مدل‌های یادگیری ماشین: این یافته‌ها به روشن شدن شیمی ضبط شده توسط واژه‌های شیمیایی و توسط مدل‌های یادگیری ماشین برای کشف دارو به طور کلی کمک می‌کنند. با درک اینکه کدام واژه‌های شیمیایی برای اتصال به پروتئین‌های خاص مهم هستند، می‌توانیم مدل‌های یادگیری ماشین بهتری برای پیش‌بینی فعالیت دارویی ایجاد کنیم.

به عنوان مثال، محققان دریافتند که واژه شیمیایی “C=O” (گروه کربونیل) برای اتصال لیگاندها به پروتئین‌های کیناز مهم است. کینازها گروهی از آنزیم‌ها هستند که نقش مهمی در تنظیم بسیاری از فرآیندهای سلولی ایفا می‌کنند و اغلب به عنوان اهداف دارویی در درمان سرطان مورد استفاده قرار می‌گیرند. وجود گروه کربونیل در لیگاندها می‌تواند به برهمکنش با نواحی خاصی در محل اتصال کیناز کمک کند و در نتیجه میل ترکیبی را افزایش دهد.

این تحقیق دارای کاربردهای مهمی در زمینه کشف دارو است:

• طراحی داروهای هدفمند: با شناسایی واژه‌های شیمیایی کلیدی برای اتصال به پروتئین‌های خاص، می‌توان داروهای هدفمندتری طراحی کرد. به عنوان مثال، می‌توان مولکول‌هایی را طراحی کرد که حاوی واژه‌های شیمیایی کلیدی هستند و در نتیجه احتمال اتصال آن‌ها به هدف مورد نظر افزایش می‌یابد.
• بهبود مدل‌های یادگیری ماشین: با درک اینکه کدام واژه‌های شیمیایی برای اتصال به پروتئین‌های خاص مهم هستند، می‌توان مدل‌های یادگیری ماشین بهتری برای پیش‌بینی فعالیت دارویی ایجاد کرد. این مدل‌ها می‌توانند برای شناسایی کاندیداهای دارویی امیدوارکننده و تسریع فرآیند کشف دارو استفاده شوند.
• ارائه بینش در مورد مکانیسم‌های اتصال: این تحقیق می‌تواند بینش‌های جدیدی در مورد مکانیسم‌های اتصال پروتئین-لیگاند ارائه دهد. با درک اینکه چگونه واژه‌های شیمیایی خاص با پروتئین‌ها برهمکنش می‌کنند، می‌توانیم درک بهتری از نحوه عملکرد داروها و نحوه بهینه‌سازی آن‌ها برای اثربخشی بیشتر داشته باشیم.

یکی از دستاوردهای مهم این تحقیق، ارائه یک روش سیستماتیک برای استخراج اطلاعات ارزشمند از داده‌های موجود در مورد ساختار مولکولی و فعالیت دارویی است. این روش می‌تواند برای بررسی مجموعه‌های بزرگ داده و شناسایی الگوهایی که ممکن است در غیر این صورت نادیده گرفته شوند، استفاده شود.

به طور خلاصه، این مقاله یک مطالعه مهم در زمینه کشف دارو است که رویکرد نوینی برای شناسایی بخش‌های مهم مولکولی در فرآیند اتصال دارو به پروتئین ارائه می‌دهد. با استفاده از تکنیک‌های پردازش زبان طبیعی و داده‌های اتصال پروتئین-لیگاند، محققان توانسته‌اند واژه‌های شیمیایی کلیدی را شناسایی کنند که نقش مهمی در اتصال دارو به هدف خود ایفا می‌کنند. این یافته‌ها می‌تواند به طراحی داروهای هدفمندتر، بهبود مدل‌های یادگیری ماشین و ارائه بینش در مورد مکانیسم‌های اتصال کمک کند.

تحقیقات آتی می‌تواند بر روی گسترش این رویکرد به انواع دیگری از اهداف دارویی و بررسی تأثیر عوامل دیگری مانند ساختار سه بعدی مولکول‌ها بر اتصال متمرکز شود. همچنین، استفاده از الگوریتم‌های پیشرفته‌تر پردازش زبان طبیعی و یادگیری عمیق می‌تواند به بهبود دقت و کارایی این روش کمک کند.