ترجمه فارسی مقاله مبنای مولکولی برای پیش آگهی مقاومت به ایزونیازید در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس

چکیده

Tuberculosis (TB), a disease that kills 1.5 million people every year, is a major global public health concern. The emergence of drug resistance in M. tuberculosis, the obligate pathogen of TB is a major challenge. The emergence of resistance seems to follow an order that might be exploited for novel therapeutic strategies. In most cases resistance to isoniazid (INH) emerges first, followed by rifampicin, then either pyrazinamide or ethambutol, and finally followed by resistance to second-line drugs. For this reason, it is thought that prevention of emergence of INH resistance may help the prevention of resistance to other drugs. In this manuscript we present the prognostic potential of specific mutations in predicting the emergence of the three most common canonical INH resistance (katG315, inhA-15, and inhA-8) with the hope that majority of resistance cases can be predicted and avoided. Here we present evidence that resistance to INH occurs in steps that in most cases follow specific evolutionary trajectory. Identifying these steps can therefore be used to predict and avoid the most common INH resistance mechanism. In our approach, we used genomic and phenotypic data from over 16,000 samples collected by two large databases, the TB Portals and the CRyPTIC consortium. We used classical sensitivity and specificity values as well as a deep learning neural models to identify promising predictive mutations using TB Portals data. We then tested the prognostic potential of the identified mutations using the CRyPTIC consortium data. Here we report two mutations (Rv1258c 581 indel & mshA A187V) as those carrying the highest potential for predicting the emergence of the three canonical mutations (accuracy of 73% and specificity of 96%). Our results point to a stepwise evolutionary trajectory toward the emergence of the three canonical mutations. Furthermore, the high negative predictive values provide an opportunity for clinicians to continue using INH in new regiments designed for nonresponsive patients whose samples do not contain the two precursor mutations. Finally, we present testable hypotheses describing the role of the precursor mutations in emergence of the three canonical mutations and the predicted trajectories. Mutagenesis experiments can confirm these hypotheses. Additional time course samples and analysis will undoubtedly uncover additional prognostic markers for other trajectories toward high-level INH resistance.

چکیده به فارسی (ترجمه ماشینی)

سل (سل) ، بیماری که هر سال 1.5 میلیون نفر را می کشد ، یک نگرانی مهم بهداشت عمومی جهانی است.ظهور مقاومت به دارو در سل M. ، پاتوژن واجب سل یک چالش اساسی است.به نظر می رسد که ظهور مقاومت از نظمی پیروی می کند که ممکن است برای استراتژی های درمانی جدید مورد سوء استفاده قرار گیرد.در بیشتر موارد ، مقاومت در برابر ایزونیازید (INH) ابتدا پدیدار می شود ، به دنبال آن ریفامپین ، سپس پیرازینامید یا اتامبوتول ، و در نهایت مقاومت در برابر داروهای خط دوم دنبال می شود.به همین دلیل تصور می شود که پیشگیری از ظهور مقاومت در برابر INH ممکن است به پیشگیری از مقاومت در برابر سایر داروها کمک کند.در این نسخه خطی پتانسیل پیش آگهی جهش های خاص را در پیش بینی ظهور سه مقاومت متعارف متعارف (KATG315 ، INHA-15 و INHA-8) ارائه می دهیم با این امید که می توان اکثر موارد مقاومت را پیش بینی و جلوگیری کرد.در اینجا شواهدی ارائه می دهیم که مقاومت در برابر INH در مراحل انجام می شود که در بیشتر موارد از مسیر تکاملی خاص پیروی می کنند.از این رو شناسایی این مراحل می تواند برای پیش بینی و جلوگیری از رایج ترین مکانیسم مقاومت در برابر INH استفاده شود.در رویکرد ما ، ما از داده های ژنومی و فنوتیپی از بیش از 16000 نمونه جمع آوری شده توسط دو پایگاه داده بزرگ ، پورتال های سل و کنسرسیوم رمزنگاری استفاده کردیم.ما از حساسیت کلاسیک و مقادیر ویژگی و همچنین یک مدل عصبی یادگیری عمیق برای شناسایی جهش های پیش بینی امیدوارکننده با استفاده از داده های پورتال سل استفاده کردیم.ما سپس پتانسیل پیش آگهی جهش های شناسایی شده را با استفاده از داده های کنسرسیوم رمزنگاری آزمایش کردیم.در اینجا ما دو جهش (RV1258C 581 Indel & MSHA A187V) را به عنوان کسانی که دارای بالاترین پتانسیل برای پیش بینی ظهور سه جهش متعارف (دقت 73 ٪ و ویژگی 96 ٪) هستند ، گزارش می کنیم.نتایج ما به یک مسیر تکاملی گام به گام به سمت ظهور سه جهش متعارف اشاره دارد.علاوه بر این ، مقادیر پیش بینی کننده منفی بالا فرصتی را برای پزشکان فراهم می کند تا بتوانند استفاده از INH را در رژیم های جدید که برای بیماران غیر پاسخگو طراحی شده اند ، ادامه دهند.سرانجام ، ما فرضیه های قابل آزمایش را توصیف می کنیم که نقش جهش های پیشرو را در ظهور سه جهش متعارف و مسیرهای پیش بینی شده توصیف می کنیم.آزمایشات جهش زایی می تواند این فرضیه ها را تأیید کند.نمونه های دوره زمانی اضافی و تجزیه و تحلیل بدون شک از نشانگرهای پیش آگهی اضافی برای سایر مسیرها به سمت مقاومت در برابر سطح بالا کشف می کنند.